+7 (495) 225 12 61
+7 (804) 333 22 61
(бесплатно по России)
info@renam.ru


Теории и модели свертывания крови

         Теории и модели свертывания крови – от Шмидта до Монро

Основными функциями гемостаза являются поддержание жидкого состояния крови и быстрое купирование кровоточивости из места повреждения сосудистой стенки. В этом процессе принимают участие клетки крови, эндотелий сосудов и циркулирующие в крови белки – факторы свертывания крови и фибринолиза, активаторы и ингибиторы. Нарушение тонкого баланса взаимодействия всех этих компонентов, в том числе из-за врожденной недостаточности некоторых из них, приводит к развитию различных заболеваний (тромбоэмболических синдромов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, ишемии и инфарктов органов, гемофилии), нередко фатальных. Нарушение гемостаза происходит при таких видах патологии, как атеросклероз, иммунные и онкологические заболевания, акушерские осложнения и многие другие.

Создание первой научной теории свертывания крови в 1872 г. принадлежит русскому ученому Шмидту А.А., позже была дополнена, модифицирована и сформулирована как классическая ферментативная теория свертывания крови, которая в литературе получила название теории Шмидта-Моравица. До разработки современной клеточной теории свертывания крови для понимания механизмов гемостаза использовали «каскадную» модель свертывания крови (Davie E.W., Ratnoff O.D.; Macfarlane R.G., 1964 г.), где процесс свертывания крови подразделяется на первичный и вторичный гемостаз, с выделением «внешнего», «внутреннего» путей активации тромбина и «общего пути» (см. схему свертывания крови). Условным третьим этапом свертывания крови является процесс лизиса кровяного сгустка (фибринового тромба) — фибринолиз.

Итак, согласно классической каскадной модели свертывания крови, активация коагуляционных факторов, приводящая к образованию фибрина, осуществляется двумя путями: внешним (тканевым) и внутренним (тромбоцитарно-сосудистым), в зависимости от характера активирующей поверхности на начальных этапах процесса свертывания крови.

1. каскадная схема свертывания крови

Для внешнего пути такой поверхностью является тканевой фактор (ТФ), который выделяется из поврежденного эндотелия и активирует фактор (ф.) VII при участии ионов кальция.

Внутренний путь рассматривается как процесс, который начинается с активации ф.XII при контакте крови с поврежденной сосудистой стенкой (субэндотелиальными компонентами сосудистой стенки, в частности с коллагеном), и проходит цепь последовательных реакций активации факторов XI, IX и VIII.

Оба пути приводят к активации ф.Х, и с этого момента процесс свертывания крови протекает по общему пути свертывания. Фактор Ха со своим кофактором Va образует протромбиназный ферментативный комплекс, который на поверхности тромбоцитов активирует протромбин с образованием тромбина. Образовавшийся тромбин поступает в ток крови и превращает фибриноген в фибрин-мономеры. Последние спонтанно соединяются, образуя полимеры фибрина.

Несмотря на то, что каскадная модель не совсем верно отражает суть функционирования системы гемостаза, ее до сих пор с успехом используют для интерпретации базовых (скрининговых) коагуляционных тестов, в которых искусственно воспроизведены условия активации ф.X по внешнему пути (протромбиновый тест) или внутреннему пути (активированное частичное тромбопластиновое время, АЧТВ).

Примечательно, что слово « каскад» не совсем верно отражал суть функционирования системы гемостаза, так как в процессе коагуляции имеется множество перекрёстных реакций, а «каскад» подразумевает лишь последовательную цепочку процессов. Цепочки реакций внутреннего, внешнего и общего путей гемостаза in vivo работают не изолированно, а в тесном взаимодействии друг с другом и с тромбоцитами. Как оказалось, взаимосвязь путей свертывания подтверждается способностью комплекса ТФ-ф.VIIa активировать фактор IX, а также способностью факторов XIIa и Ха активировать фактор VII.

Несмотря на сходную структуру мембранных липидов, клетки, несущие тканевой фактор, и активированные тромбоциты экспрессируют рецепторы, которые локализуют на их поверхности различные компоненты свертывающей системы крови.

Именно факт локализации различных коагуляционных факторов на поверхностях субэндотелиальных клеток и тромбоцитов позволил по-новому пересмотреть последовательность включения их в процесс формирования фибринового сгустка.

Классическая теория свертывания крови оставляла слишком много вопросов. Например, с одной стороны, было неясно, какая поверхность в физиологических условиях является активатором. С другой стороны, было не понятно, почему возможность образования протромбиназного комплекса (ф.Xa и ф.Va) по одному пути не компенсирует поломку в другом. А именно, почему активация фактора X внешним путем через комплекс ТФ-ф.VIIa не компенсирует недостаток факторов VIII или IX у больного гемофилией.

Аналогичный вопрос возникает и в отношении пациентов с дефицитом фактора VII, у которых при отсутствии нарушений во внутреннем пути развиваются тяжелые проявления кровоточивости. Если внутренний путь начинается с активации фактора XII, то почему его дефицит не вызывает тенденции к кровоточивости. Почему дефицит факторов внутреннего пути (ф.VIII, ф.IX, ф.XI) приводит к выраженной кровоточивости при нормальной активности факторов внешнего пути, а глубокий дефицит факторов внешнего пути не сопровождается геморрагическим синдромом. В современной теории гемостаза предпринята попытка разрешить данные противоречия.

Современная модель гемостаза – клеточная или клеточно-ассоциированная (Hoffman M, Monroe D., 2001 — Hoffman M., Monroe D.M. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost. 2001; 85: 958-965). Согласно ей активацию, локализацию и концентрацию коагуляционных белков обеспечивают анионные фосфолипиды мембран, рецепторы и места связывания клеток (тромбоцитов, эндотелиоцитов, лейкоцитов). Клеточная модель свертывания описывает гемостатический процесс, происходящий по современным представлениям in vivo.

Клеточная модель свертывания не отрицает реакции взаимодействия и свойства факторов свёртывающей, противосвёртывающей и фибринолитической систем, представленных в каскадной модели свертывания. Она признает наличие внешнего и внутреннего пути свертывания, но существенно их модифицирует.

С учетом данных о локализации и контроле коагуляционных реакций на различных клеточных поверхностях, процесс свертывания крови в настоящее время представляют в виде трех перекрывающих друг друга фаз: инициации (initiation), усиления (amplification) и распространения (propagation).2. Схема свертывания крови, соответствующая клеточной модели свертывания

1 фаза – инициация процесса свертывания крови, которая развивается за счет образования комплекса ТФ-ф.VIIa на поверхности субэндотелиальных клеток в месте повреждения сосудистой стенки и приводит к образованию незначительного стартового количества тромбина.

2 фаза – усиление процесса свертывания крови за счет активации тромбоцитов и целого ряда коагуляционных факторов тромбином, который образуется под влиянием комплекса ТФ-ф.VIIa.

3 фаза – распространение процесса свертывания крови с формированием теназного (ф.VIIIa/ф.IXa) и протромбиназного ф.Vа/ф.Xа/кальций/фактор III тромбоцитов) комплексов на поверхности активированных тромбоцитов. В результате образуется значительное количество тромбина («тромбиновый взрыв»), способного сформировать сгусток фибрина.

Инициация

Повреждение сосудистой стенки и/или внутрисосудистая активация клеток, экспрессирующих тканевой фактор, обеспечивает его контакт с ф.VII крови. Поскольку ТФ – интегральный мембранный белок, комплекс ТФ-ф.VIIa всегда связан с мембранной поверхностью клеток. Это важный момент, который объясняет локализацию коагуляционного каскада в зоне повреждения сосуда, то есть именно в том месте, где он необходим для остановки кровотечения.

Активный комплекс ТФ-ф.VIIa путем ограниченного протеолиза активирует факторы X и IX. При этом образовавшийся фактор IХа мигрирует с поверхности субэндотелиальных клеток, несущих ТФ, и связывается со специфическим рецептором на активированных тромбоцитах, которые находятся в непосредственной близости в зоне повреждения сосуда. Фактор Ха, оставаясь на поверхности субэндотелиальных клеток, вместе со своим кофактором – фактором Va расщепляет протромбин с образованием небольшого количества тромбина (ф.IIа).

Таким образом, в ходе инициации происходит активное взаимодействие эндотелия, тромбоцитов и факторов свёртывания крови. Повреждение (и/или дисфункция) эндотелия сосудов вызывает адгезию и агрегацию тромбоцитов и инициирует свёртывание крови. Активированные тромбоциты способствуют образованию тромбина. В свою очередь тромбин – мощный стимулятор агрегации тромбоцитов.

Усиление

Небольшое количество тромбина, образовавшегося в фазу инициации, активирует тромбоциты, факторы V, VIII и XI. Тромбин способствует высвобождению фактора VIII из комплекса с фактором Виллебранда, в результате образуется ф.VIIIa. Ф.XIa приобретает способность связываться с поверхностью тромбоцитов. Активированные небольшим количеством образовавшегося в фазу инициации тромбина факторы в следующую фазу (фазу распространения) обеспечивают формирование на тромбоцитарной матрице огромного количества тромбина, которое способно перевести фибриноген в фибрин. Таким образом, вышедший из фазы инициации тромбин выступает в качестве мощного усилителя коагуляции.

Распространение

В фазу распространения на поверхности активированных тромбоцитов происходит сборка, концентрация, активация факторов свёртывания и формируется теназный (ф.VIIIa/ф.IXa) комплекс. Теназный комплекс на поверхности тромбоцитов активирует ф.X, связанный со своим кофактором ф.Va, что ведет к образованию протромбиназного (ф.Va/ф.Xa) комплекса. Образовавшийся протромбиназный комплекс, в свою очередь, обеспечивает лавинообразное нарастание уровня тромбина. Тромбин вызывает гидролиз фибриногена до фибрина, а также активирует ф.ХIII, обеспечивающий стабилизацию фибриновых нитей и образование множества ковалентных перекрёстных связей между ними; такие прочные фибриновые волокна способны удерживать тромбоцитарную массу на месте повреждения. Затем происходит ретракция кровяного сгустка. Одновременно активируется фибринолитическая система.

Таким образом, по современным представлениям in vivo процесс свертывания крови является единым и связан с гемостатическими реакциями тромбоцитов. Благодаря их сложному рецепторному аппарату они не только участвуют в активации коагуляционных факторов, но и выполняют функцию регуляции всего процесса свертывания крови. Взаимосвязь тромбоцитов, факторов свертывания крови и сосудистой стенки постоянно уточняется.

 

             

 

При копировании материалов с сайта ссылка на источник обязательна.
Политика в отношении обработки персональных данных
© 2017 | All Rights Reserved | new.renam.su